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Dr. Bettina Hofer, Wissenschaftsjournalistin

Die intelligente Antibiotika-Therapie als Beschleuniger der Multiresistenz

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„Viel hilft viel“ gilt nur für Resistenzgene, nicht unbedingt für Antibiotika

Das bewährte Antibiotika-Rezept bei Infektionen, das jahrelang von Pharmaforschern empfohlen, von Ärzten beherzigt und als allgemeine Weisheit anerkannt war, lautete: „hit early and hit hard“. Ein Pharmaforscher ergänzte noch um „hit strong enough“. Dabei wird noch immer zu oft mit Kanonen auf Spatzen geschossen: In den letzten Jahren war jedes zweite von deutschen Ärzten verschriebene Antibiotikum eines aus der „eisernen Reserve“. Diese sollen zurückgehalten und nur gegen „Problemkeime“ hervorgeholt werden, um eine weitere Resistenzverbreitung so lange wie möglich zu vermeiden. Selbst ESBL-Keime, deren Resistenzen noch vor einiger Zeit nur mit modernen Carbapenemen –Reserve-Antibiotika – geknackt wurden,  sollen „intelligent therapiert“ werden: (meist zwei) Antibiotika werden gemeinsam verabreicht. Diese synergistischen Antibiotika-Therapien sind mittlerweile gängige Praxis und gelten allgemein als der schnellste und klügste Weg, bakterielle Infektionen zu behandeln und gleichzeitig Resistenzbildung zu vermeiden. –

Doch Bakterien sind intelligenter als die gegen sie eingesetzten Therapien. Die vermeintlich synergistischen Effekte können einen so starken (Selektions-)Druck auf die Bakterien ausüben, dass bereits nach einem Tag (!) Resistenzen gegen beide Antibiotika auftreten. Forscher der Kieler Christian-Albrechts-Universität zeigten dies zusammen mit Kollegen der englischen Universität Exeter in Untersuchungen zum synergistischen Effekt von Erythromycin und Doxycyclin (veröffentlicht in PLoS Biology: Pena-Miller et al., 2013).

In „Evolutionsexperimenten unter kontrollierten Laborbedingungen“ – wie es in der gestrigen Pressemitteilung heißt – entstanden neue Resistenzen in einer Geschwindigkeit, die selbst die Forscher überrascht habe. Sie untermauern ihre Studie mit mathematischen Beschreibungsmodellen, vollständigen Genomsequenzierungen der Bakterien und gezielter genetischer Manipulierung eines Resistenzmechanismus, so dass die Ergebnisse dieser Studie viele kluge Köpfe zum Grübeln bringen sollten: Infektionsmediziner, medizinische Mikrobiologen, behandelnde Ärzte, aber auch Wissenschaftskollegen vieler Fachrichtungen.

Die wesentlichen Erkenntnisse in Kurzfassung sind:

(i) Die von Beginn an aggressivste (höchste getestete Dosis, beide Antibiotika) und zunächst wirksamste Therapie führte letztlich zur höchsten Bakteriendichte, höher noch als im Vergleich zur einfachen Antibiotika-Gabe.

Interpretation:

Die resistenten Bakterien vermehren sich am schnellsten, je eher ihre sensiblen Mitbewerber den Weg zu Nährstoffen und Lebensraum freigeben.

(ii) Die schnelle Evolution ist das Ergebnis einer vervielfältigten Genomregion, die ohnehin vier verschiedene (potenzielle) Antibiotika-Resistenzmechanismen enthält.

„Viel hilft viel“ gilt hier nur für Bakterien: verdoppeln diese ihre vorhandenen Resistenzgene, erhöht das ihre Resistenz. Die doppelte Menge an sog. Efflux-Pumpen befördert Antibiotika schneller und bevor Schaden entsteht aus dem Bakterium hinaus. Enzyme in doppelter Konzentration können Antibiotika in doppelt so schnell spalten.

(iii) Kurzzeit-Experimente, wie sie in etablierten medizinischen Betrachtungen üblich sind, eignen sich nicht zur verlässlichen Bewertung der Antibiotika-Therapien.

Wir dürfen die Fähigkeit der Bakterien und insbesondere der Krankheitskeime nicht unterschätzen oder gar ignorieren. Evolutionsprozesse verlaufen bei Bakterien innerhalb von Tagen und müssen bei der Entwicklung von geeigneten Therapien berücksichtigt werden.

(iv) Langfristig gesehen sei der Einsatz nur eines einzigen Antibiotikums effizienter.

Wir alle sollten uns von der einen, gebetsmühlenartigen Forderung nach neuen, wirkungsvollen Antibiotika ohne Resistenzgefahr trennen. Die allein selig machende Antwort wird es in absehbarer Zukunft nicht mehr geben. Wir müssen alle Alternativen ausloten: Impfungen, Phagentechnologien, kaltes Plasma, und auch Antibiotika. Und bitte die Vorbeugung nicht vergessen: Hygiene, Hygiene, und nochmals Hygiene.

Natürlich darf Medizin und Wissenschaft von dieser einen Studie nicht auf alle Antibiotika-Therapien schließen, auch wenn andere Veröffentlichungen bereits ähnliche Hinweise aufgezeigt haben. Andere Wirkstoffe gegen andere Bakterienspezies könnten günstiger für die Kombinationsstrategie sein, aber das Verteilungsverhalten, sprich: die jeweils lokale Dosis der Antibiotika im menschlichen Körper wird Resistenzentwicklungen von Krankheitserregern eher ungünstig beeinflussen.

Die Umkehrung des zunächst positiven, synergistischen Effekts der Antibiotika-Kombination in die – aus medizinisch-menschlicher Sicht – negative, antagonistische Resistenz wird im mathematischen Modell als „Smile-Frown Transition“ bezeichnet.

Wetten, dass von nun an beim Stichwort „intelligente Antibiotika-Therapie“ bei mehr und mehr Medizinern und Naturwissenschaftlern das Lächeln in ein Stirnrunzeln umschlägt?

Original-Publikation: Pena-Miller D, Jansen G, Fuentes-Hernandez A, Rosenstiel P, et al. (2013). When the Most Potent Combination of Antibiotics Selects for the Greatest Bacterial Load: The Smile-Frown Transition. PLoS Biol 11(4): e1001540. doi:10.1371/journal.pbio.1001540)

 

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